Bir onkogen, ekspresyonu muhtemelen kanser gelişimini teşvik eden hücresel bir gendir. Farklı onkogen türleri nelerdir? Hangi mekanizmalarla aktive edilirler? Açıklamalar

Proto-onkogen (c-onc) olarak da adlandırılan bir onkogen (Yunanca onkos, tümör ve genos, doğum), ekspresyonu normal bir ökaryotik hücrede kanserli bir fenotip vermesi muhtemel bir gendir. Aslında onkogenler, hücre bölünmesini uyaran (onkoproteinler olarak adlandırılır) veya programlanmış hücre ölümünü (veya apoptozu) inhibe eden proteinlerin sentezini kontrol eder. Onkogenler, kanser hücrelerinin gelişimine zemin hazırlayan kontrolsüz hücre proliferasyonundan sorumludur.

Onkogenler, sırasıyla kodladıkları onkoproteinlere karşılık gelen 6 sınıfa ayrılır:

• büyüme faktörleri. Örnek: FGF ailesinin (Fibroblast Büyüme Faktörü) proteinleri kodlayan proto-onkogen;
• transmembran büyüme faktörü reseptörleri. Örnek: EGF (Epidermal Büyüme Faktörü) reseptörünü kodlayan proto-onkogen erb B;
• GTP'ye bağlanan G-proteinleri veya zar proteinleri. Örnek: ras ailesinin proto-onkogenleri;
• membran tirozin protein kinazlar;
• zar protein kinazlar;
• nükleer aktiviteye sahip proteinler.Örnek: proto-onkogenler erb bir, fos, Haziran et c-myc.

Hücre yenilenmesi şu şekilde sağlanır: Hücre döngüsü. İkincisi, bir ana hücreden iki yavru hücre üreten bir dizi olayla tanımlanır. Hakkında konuşuyoruz hücre bölünmesi veya "mitoz".

Hücre döngüsü düzenlenmelidir. Gerçekten de, hücre bölünmesi yeterli değilse, organizma optimal olarak işlev görmez; Tersine, hücre bölünmesi bolsa, hücreler kontrolsüz bir şekilde çoğalır ve bu da kanser hücrelerinin ortaya çıkmasına neden olur.

Hücre döngüsünün düzenlenmesi, iki kategoride sınıflandırılan genler tarafından garanti edilir:

• hücre döngüsünü yavaşlatarak hücre çoğalmasını engelleyen anti-onkogenler;
• hücre döngüsünü aktive ederek hücre proliferasyonunu destekleyen proto-onkogenler (c-onc) veya onkogenler.

Hücre döngüsünü bir araba ile karşılaştırırsak, anti-onkogenler frenler ve proto-onkogenler ikincisinin hızlandırıcıları olacaktır.

Görünüş Anti-onkogenleri inaktive eden bir mutasyondan veya tersine proto-onkogenleri (veya onkogenleri) aktive eden bir mutasyondan kaynaklanabilir.

Anti-onkogenlerin fonksiyon kaybı, onların hücre proliferasyonunu inhibe edici aktivitelerini gerçekleştirmelerini engeller. Anti-onkogenlerin inhibisyonu, malign hücrelerin ortaya çıkmasına neden olabilecek kontrolsüz hücre bölünmesine açık kapıdır.

Bununla birlikte, anti-onkogenler hücresel genlerdir, yani hücrenin çekirdeğinde onları taşıyan kromozom çifti üzerinde iki kopya halinde bulunurlar. Böylece, anti-onkogenin bir kopyası işlevsel olmadığında, diğeri bir fren görevi görmeyi mümkün kılar, böylece özne hücre proliferasyonuna ve tümör riskine karşı korunur. Örneğin, inhibitör mutasyonu meme kanserini ortaya çıkaran BRCA1 geni için durum budur. Ancak bu genin ikinci kopyası işlevsel ise, hasta birinci kopyanın kusurlu olması nedeniyle yatkın olmasına rağmen korunmaya devam eder. Böyle bir yatkınlığın bir parçası olarak, bazen önleyici çift mastektomi düşünülür.

Tersine, proto-onkogenleri etkileyen aktive edici mutasyon, hücre proliferasyonu üzerindeki uyarıcı etkilerini vurgular. Bu anarşik hücre proliferasyonu kanser gelişimine zemin hazırlar.

Tıpkı anti-onkogenler gibi, pro-onkogenler de kendilerini taşıyan kromozom çiftinde iki kopya halinde bulunan hücresel genlerdir. Bununla birlikte, anti-onkongenlerin aksine, tek bir mutasyona uğramış pro-onkogenin varlığı korkulan etkileri (bu durumda hücre proliferasyonu) üretmek için yeterlidir. Bu mutasyonu taşıyan hasta bu nedenle kanser riski altındadır.

Onkogenlerdeki mutasyonlar spontan, kalıtsal ve hatta mutajenlerden (kimyasallar, UV ışınları vb.) kaynaklanabilir.

Onkogenlerin veya pro-onkogenlerin (c-onc) aktive edici mutasyonlarının kökeninde birkaç mekanizma vardır:

• viral entegrasyon: DNA virüsünün düzenleyici bir gen seviyesinde yerleştirilmesi. Bu, örneğin cinsel yolla bulaşan insan papilloma virüsü (HPV) vakasıdır;
• bir proteini kodlayan bir gen dizisindeki nokta mutasyonu;
• silme: genetik mutasyona neden olan daha büyük veya daha küçük bir DNA parçasının kaybı;
• yapısal yeniden düzenleme: işlevsel olmayan bir proteini kodlayan bir hibrit genin oluşumuna yol açan kromozomal değişiklik (translokasyon, inversiyon);
• amplifikasyon: hücredeki genin kopya sayısının anormal çoğalması. Bu amplifikasyon genellikle bir genin ekspresyon seviyesinde bir artışa yol açar;
• bir RNA'nın ifadesinin kuralsızlaştırılması: genler, normal moleküler ortamlarından ayrılır ve diğer dizilerin uygunsuz kontrolü altına alınır ve ekspresyonlarında bir değişikliğe neden olur.

Büyüme faktörlerini veya reseptörlerini kodlayan genler:

• PDGF: glioma (beyin kanseri) ile ilişkili trombosit büyüme faktörünü kodlar;
  Erb-B: epidermal büyüme faktörü reseptörünü kodlar. Glioblastoma (beyin kanseri) ve meme kanseri ile ilişkili;
• HER-2 veya neu olarak da adlandırılan Erb-B2: bir büyüme faktörü reseptörünü kodlar. Meme, tükürük bezi ve yumurtalık kanseri ile ilişkili;
• RET: bir büyüme faktörü reseptörünü kodlar. Tiroid kanseri ile ilişkilidir.

Stimülasyon yollarında sitoplazmik röleleri kodlayan genler:

• Ki-ras: akciğer, yumurtalık, kolon ve pankreas kanseri ile ilişkili;
• N-ras: lösemi ile ilişkili.

Büyümeyi teşvik eden genleri aktive eden transkripsiyon faktörlerini kodlayan genler:

• C-myc: lösemi ve meme, mide ve akciğer kanseri ile ilişkili;
• N-myc: nöroblastom (sinir hücrelerinin kanseri) ve glioblastoma ile ilişkili;
• L-myc: akciğer kanseri ile ilişkili.

Diğer molekülleri kodlayan genler:

• Hcl-2: normalde hücre intiharını engelleyen bir proteini kodlar. B lenfositlerin lenfomaları ile ilişkili;
• Bel-1: PRAD1 olarak da adlandırılır. Bir hücre döngüsü saati aktivatörü olan Cyclin DXNUMX'i kodlar. Meme, baş ve boyun kanseri ile ilişkili;
• MDM2: tümör baskılayıcı gen tarafından üretilen proteinin bir antagonistini kodlar.
• P53: sarkomlar (bağ dokusu kanserleri) ve diğer kanserlerle ilişkilidir.

Onkojenik virüsler, enfekte ettikleri hücreyi kanserli hale getirme yeteneğine sahip virüslerdir. Kanserlerin %15'inin viral bir etiyolojisi vardır ve bu viral kanserler dünya çapında yılda yaklaşık 1.5 milyon yeni vakaya ve yılda 900 ölüme neden olmaktadır.

İlişkili viral kanserler bir halk sağlığı sorunudur:

• papilloma virüsü, rahim ağzı kanserlerinin yaklaşık %90'ı ile ilişkilidir;
• Tüm hepatokarsinomların %75'i hepatit B ve C virüsü ile bağlantılıdır.

RNA virüsleri veya DNA virüsleri olsun, onkojenik virüslerin beş kategorisi vardır.

RNA virüsleri

• Retroviridae (HTVL-1) sizi T lösemi riskine sokar;
• Flaviviridae (hepatit C virüsü) hepatosellüler karsinom için risk altındadır.

DNA virüsleri

• Papovaviridae (papillomavirus 16 ve 18) rahim ağzı kanserine neden olur;
• Herpesviridae (Eptein Barr virüsü) B lenfoma ve karsinoma maruz kalır;
• Herpesviridae (insan herpes virüsü 8) Kaposi hastalığına ve lenfomalara maruz kalır;
• Hepadnaviridae (hepatit B virüsü) hepatosellüler karsinoma duyarlıdır.